海外第Ⅲ相試験 APeX-S試験［海外データ］

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社内資料（海外第Ⅱ相験: 204試験）（2021年1月承認、CTD 2.7.6.17）［承認時評価資料］
Farkas H, et al. Clin Transl Allergy. 2021, e12035
Peter J, et al. World Allergy Organization Journal, 2023, 16: 100841
Riedl M, et al. Ann of Allergy Immunol. 2024, 132: 505-511

本試験には一部承認外の用法及び用量が含まれますが、用量設定を目的のひとつとした試験でありかつ承認時評価資料であるため、副作用発現状況のデータについては掲載し、その他のデータについては承認の範囲内の用法及び用量の症例群に限定し、一部改変して掲載しています。

試験概要

目的

HAE患者を対象に、オラデオ®の安全性および忍容性を評価する。

試験デザイン

第Ⅱ相、多施設共同、非盲検、非無作為化試験

対象

HAEⅠ型又はⅡ型患者227例

方法

最長28日間のスクリーニング期間の後、患者を以下の2群に割り付け治験薬を投与した。
●オラデオ®150mg 群：オラデオ®50 mg カプセル(3カプセル)又は150mgカプセル(1カプセル)を1日1回、最長96又は240週間経口投与した。
●オラデオ®110mg注）群：オラデオ®110mg注）カプセル(1カプセル)を1日1回、最長96又は240週間経口投与した*。
*APeX-2の結果を受けて、オラデオ®110mg注）は48週以降に全て投与量を150 mgに移行することとなったが、データ カットオフの時点で150mg移行後のデータが利用可能な被験者はいなかった。

評価項目

［主要評価項目］副作用の発現状況
［副次評価項目］調整済み*血管性浮腫発作の発現頻度
＜参考情報＞血管性浮腫のQOL（AE-QoL）総スコアのベースラインからの変化量
*被験者が記録したすべての発作データを事前に定義された一連の基準に従って有効なデータか判定し、それを「調整済み」発作とした。

解析計画

安全性の解析は、記述統計量を用いて投与群別に有害事象の発現例数及びその割合などを算出した。
有効性の解析は、安全性解析対象集団を対象とし、各評価項目について記述統計量を用いて投与量群別に算出した。血管性浮腫発作に関連する有効性解析は、全て調整済み血管性浮腫発作を用いて行い、発現頻度を1ヵ月あたり及び投与期間全体で算出した。1ヵ月は28日間と定義した。

患者背景

注）本邦承認外規格。本剤の承認規格はオラデオ®150mg
【オラデオ®の本邦における用法及び用量】
通常、成人及び12歳以上の小児には、ベロトラルスタットとして150mg（1カプセル）を1日1回経口投与する。

臨床効果

APeX-S試験には、一部承認外の用法・用量が含まれますが、承認時評価資料であるため、有害事象発現状況のデータについては掲載し、その他のデータについては承認の範囲内の150mg群に限定し、一部改変して掲載しています。

過去の長期予防薬から切り替えたオラデオ®単剤療法中の1ヵ月あたりの調整済み*HAE発作発現頻度
［副次評価項目］


*被験者が記録したすべての発作データを事前に定義された一連の基準に従って有効なデータか判定し、それを「調整済み」発作とした。

皮下注射C1-INHからオラデオ®単剤療法へ切り替えた患者では、発作頻度の平均（SD）は1ヵ月目で0.55 （0.28）、6ヵ月目で0.82（0.33）、12ヵ月目で1.18（0.72）であった。切り替え後のオラデオ®単剤療法の発作率の中央値は、12ヵ月間中9ヵ月において月0回を維持した。

＜参考情報＞ 48週間の投与期間におけるAE-QoL総スコアのベースラインからの変化量［副次評価項目］

ベースライン後初回評価（4週目）という早期段階で、MCID（臨床的意義のある最小差）である6点を上回る改善が認められた。

＜参考情報＞TSQMスケールスコア（平均SEM） ［副次評価項目］

オラデオ®単剤療法に切り替えた全患者でTSQMスコアが改善し、ベースラインから12ヵ月目までの最大の変化が、利便性および全体的満足度で認められた。有効性と副作用スコアは、ベースラインから12ヵ月目までほぼ一貫していた（A）。
ラナデルマブからオラデオ®単剤療法へ切り替えた患者においてもTSQMスコアの改善傾向が認められ、ベースラインから12ヵ月目にかけて利便性および総合満足度は改善を示した（B）。
皮下注射C1-INHからオラデオ®に切り替えられた患者では、利便性、有効性、総合的満足度、有害事象において、ベースラインから12ヵ月目までの改善が認められた（C）。

注）本邦承認外規格。本剤の承認規格はオラデオ®150mg
【オラデオ®の本邦における用法及び用量】
通常、成人及び12歳以上の小児には、ベロトラルスタットとして150mg（1カプセル）を1日1回経口投与する。

安全性

注射による長期予防薬から切り替えたオラデオ®の忍容性は、全般的に良好であった。

それまでの注射による長期予防薬からオラデオ®単剤療法に切り替えた患者におけるTEAEの要約
[主要評価項目]

患者の5%以上に発現したTEAE　[主要評価項目]

(n=34)